La conquista di Alessandro Magno nel tardo IV secolo a.C. portò alla creazione di regni ellenistici sul Mediterraneo e nel vicino est, incluso l'Egitto tolemaico, e mise la religione greca in stretto contatto con le religioni originarie di quei regni. La risultante diffusione di culture permise a molte tradizioni religiose di diffondersi per il mondo ellenistico nel corso degli ultimi tre secoli a.C.. Prima di allora, i culti legati ad una particolare città o nazione erano la norma nel mondo antico. I nuovi culti mobili, che includevano quelli di Iside e di Serapide, si adattavano a seconda delle regioni e delle persone che venivano da molte diverse culture.[87]

Diffusi da mercanti e altri viaggiatori del Mediterraneo, i culti di Iside e di Serapide si stabilirono nelle città portuali greche verso la fine del IV secolo a.C. e si espansero attraverso la Grecia e l'Asia minore durante il III e II secolo. La sacra isola greca di Delo fu uno dei primi centri di culto di entrambe gli dei, e il suo stato di centro di commercio la rese il punto da cui i culti egiziani si diffusero in Italia.[88] Iside e Serapide erano anche venerati in siti sparsi per l'impero seleucide, il regno ellenistico nel medio Oriente che si estendeva a est fino all'odierno Iran, anche se scomparirono dalla regione quando i Seleucidi persero i territori conquistati al regno dei Parti.[89]

I greci vedevano la religione egizia come esotica e a volte bizzarra, ma al tempo stesso piena di antica saggezza.[90] Come altri culti delle regioni dell'est del Mediterraneo, il culto di Iside attrasse i greci e i romani, giocando sulle sue origini esotiche,[91] ma la forma che assunse dopo aver raggiunto la Grecia era estremamente ellenizzata.[92] Molta di questa ellenizzazione era influenzata dal culto di Demetra, con cui Iside fu sempre più comparata.[93]

Il culto di Isis (Iside) raggiunse l'Italia e la sfera influente romana nel II secolo a.C. Era uno dei molti culti che furono introdotti a Roma quando i territori della Repubblica romana si espansero negli ultimi secoli a.C.. Le autorità della Repubblica cercarono di definire quali culti fossero accettabili e quali no, tentando di definire una identità culturale romana nel mezzo dei cambiamenti culturali portati dell'espansione di Roma. Nel caso di Iside, templi e altari a lei dedicati furono costruiti sul Campidoglio, nel cuore della città, da privati all'inizio del I secolo a.C.. L'indipendenza del suo culto dal controllo delle autorità romane lo rese una potenziale minaccia. Negli anni 40 e 50 a.C., quando la crisi della Repubblica fece temere ai romani che la pace fra gli dei si stesse sgretolando, il senato romano distrusse questi templi, anche se non bandirono completamente Iside dalla città.

I culti egizi si trovarono davanti ad altra ostilità durante la guerra finale della Repubblica romana, quando Roma, sotto il comando di Ottaviano, futuro Augusto, combatté l'impero Tolemaico di Cleopatra VII. Dopo la vittoria di Ottaviano, vennero banditi i templi di Iside e di Serapide dall'interno del pomerium, il confine del cuore sacro di Roma, permettendone la costruzione nella città ma al di fuori del pomerium, rendendo i due dei egizi non romani, ma accettabili da Roma. Nonostante furono temporaneamente espulsi da Roma durante il regno di Tiberio. I culti egizi divennero gradualmente una parte accettata del panorama religioso romano. Gli imperatori della dinastia Flavia trattarono Serapide e Iside come protettori del loro regno allo stesso modo delle divinità tradizionali romane, come Giove e Minerva. Anche mentre veniva integrato nella cultura romana, il culto di Iside sviluppò nuove caratteristiche che enfatizzavano le sue origini egizie, includendo una maggiore enfasi su Osiride di quanta ce ne fosse in tempi ellenistici.

I culti inoltre si espansero nelle province occidentali di Roma, iniziando dalla costa mediterranea all'inizio del periodo imperiale. Nel loro momento più importante, nel tardo II secolo e inizio del III secolo d.C., Iside e Serapide erano venerati nella maggior parte delle città dell'impero occidentale, anche se non erano molto presenti nelle campagne. I loro templi sono stati trovati a Petra e Palmira, nelle province dell'Arabia e della Siria, a Italica in Spagna e a Londinium in Bretagna. In quel periodo erano considerate protettori dell'imperatore e della benestare della società, ad un livello comparabile con quello degli dei Romani.

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